Otology & Neurotology 33 (9):1656-63, 2012
Bas Infante E, Channer GA, Telischi FF, Gupta C, Dinh JT, Vu L, Eshraghi AA, Van De Water TR.
Cochlear Implant Research Program, University of Miami Ear Institute, Miami, Florida, U.S.A.
マンニトールは、浸透圧利尿薬として臨床的に広く使われているが、その臓器保護作用については、一部の研究があるのみである。
血管作動性によるものか、細胞保護の働きによるものか詳細についてはまだわからない点が多く、内耳に対する働きについてはほとんど研究されていない。
今回の研究では炎症性サイトカインであるTNF-αの耳毒性を用いて、マンニトールの細胞保護作用について調べた。
図１ 細胞の生存について、apex/middle/basal turnでの細胞数を計数。TNF-α群でbasal turnで有意に傷害を認めるが、
マンニトール追加投与群では保護作用を認める。
図の説明文が矛盾、多分、別の図を挿入してしまったのだろう。本当は、どのマンニトールの濃度(1,10,50,100mM)でも有毛細胞が
傷害されないことを示す図が入るはずだった。
図２ 図１と同様。図１の改訂版の図だろう。
図３ phospho-c-Jun免疫染色。TNF-α単独投与群では支持細胞内にp-c-Junを認めるが、マンニトール追加投与群では、 それが抑えられている。有毛細胞では変化なし。
図４ Endo Gのnuclear translocation。有毛細胞stereociliaはFITC-phalloidinにて染色。 ミトコンドリアはMitotracker orange、有毛細胞の核はDAPI(青)にて染色。Endo Gはanti-Endo G-Alexa 633(赤)で染色。 TNF-α投与群で有毛細胞核内にEndo Gを認め、マンニトール追加投与群ではこれが減少している。
図５ AIFで図４と同じことをした。AIFについても、図４と同様の結果が得られた。
マンニトールの細胞保護作用が、循環血液量の増加による組織循環の改善によるpO2の上昇によるものなのか、
OH基の持つフリーラジカルを中和する働きによる物かはまだはっきりしていない。しかし、今回の研究から、
炎症カスケードのうち少なくとも一つのパスウェイではマンニトールが細胞保護的に働くことが分かった。
マンニトールを治療で使用する際の投与経路については、いくつかの考察が可能である。点滴での投与が最も考えられるが、
鼓室内投与が行われているステロイドと同様の経路を使用できる可能性がある。分子量182であるマンニトールはRound Window Membrane
を透過することができる可能性がいくつかの研究から示唆されており、例えば、
虚血に対しマンニトールを鼓室内投与した研究ではDPOAEの減少の抑制が観察されており、このことは、マンニトールが、
上記のような循環作動的に耳保護作用をもたらしたのではないことを示唆している。
TNF-αは、ミトコンドリアパスウェイを通じてhair cell (HC)のアポトーシスを引き起こすと考えられる。このパスには、
proapoptotic Bax moleculeやJNKやBcl-2といったanti apoptosis geneのdown regulationも含まれている。今回の研究では、
TNF-αにより認められるp-c-Junが、HCではなくsupporting cell (SC)において抑制されており、いくつかの研究でも示されているとおり、
HCの細胞死にSCが関わっていることが示された。また、HCのTNF-αによるapoptosisはcaspase-3パスウェイにより制御されていないことがわかった。
HCのapoptosisはAIFやEndo Gの細胞質への移行といったミトコンドリア傷害性のルートにより制御されていると考えられ、マンニトールは、
これらのミトコンドリア膜間からの細胞質への移行を抑えることで細胞死を防いでいると考えられる。
この結果の臨床応用として、ステロイド抵抗性の難聴に対して使用することも考えられるが、今回使用した材料は日齢３であり、
成人でも同様の結果を得ることができるかは未知数である。また、SCやHCの状態が同様に体内でも保たれるかは分からない。
また、上述の通り、ＣＩ等で残存聴力を期待する場合等においても使用が考えられる。
Rule of Open-Source Programming #37:
Duplicate effort is inevitable. Live with it.
-- Shlomi Fish
-- "Rules of Open Source Programming"
* CPAN rating: Net-DNS-Check rated 4 stars by ��var Arnfj旦r丹
Bjarmason
<rindolf> Oooh! avar has rated a module.
<somian^{}> avar! WHAT ARE YOU DOING rating CPAN modules!?! Do you
really think you are QUALIFIED to be doing that!?! ;-P
* avar dongs somian^{}
* somian^{} laughs
<avar> somian^{}: I'M A PROFESSIONAL PERL PROGRAMMER
<avar> I know PERL
<somian^{}> But can u mAke teh weB with teh PERL!?
<Earle_Martin> avar: I know DONGS
<avar> Earle_Martin: SHOW ME
<avar> Earle_Martin: Don't you mean DONG foo?
* somian^{} has a silly grin on his face as he decends the
stairs to make some fresh coffee
<avar> somian^{}: I maek teh web really well with PERL
<Earle_Martin> /DCC MATRIX avar
<avar> Earle_Martin: IT'S SO LARGE AND HARD!
<Earle_Martin> avar: You think that's milk you're drinking?
<f3ew> heh]
<avar> I was wondering why it was so delcicious
<avar> "I can't belive it's not jizz"
<f3ew> Take the red pill
<rfordinal_> blue!
<Earle_Martin> I know PERL: Programmer's Elite Robotic Language
* avar goes back to work
<Shadow42> I wonder what would happen if Neo was colorblind and took
the wrong pill.
<Earle_Martin> 10 DO ROBOT DANCE
<Earle_Martin> 20 GOTO 10
<avar> which doesn't involving discussing dongs in great detail,
unfortunately
<Earle_Martin> avar: the real world sucks
-- Perl and Dongs on Freenode's #perl
-- #perl, Freenode