HNSCCをSmadの発現のタイピングにより2種に分類

Xie W, Aisner S, Baredes S, Sreepada G, Shah R, Reiss M.
Department of Internal Medicine, UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School, Cancer Institute of New Jersey, New Brunswick, New Jersey, USA.

BACKGROUND: We postulated that disruptions of the canonical transforming growth factor-beta (TGF-β)/Smad signaling pathway might contribute to the development of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).
METHODS: A cohort of 798 HNSCC tumor samples from 346 patients were analyzed by immunohistochemistry (IHC) to define the pattern of expression of (phospho)Smad2, (phospho)Smad3, and Smad4.
RESULTS: We found that 19%, 40%, and 12% of HNSCC specimens failed to express pSmad2, pSmad3, or Smad4, respectively. Loss of Smad2/3 activation was observed in 8.5% of specimens. In addition, 4% of specimens failed to express only Smad4. Moreover, patients with pSmad2/3-negative tumors had a significantly better overall survival than that of those whose tumors expressed activated Smad2/3. In contrast, loss of Smad4 expression did not have prognostic significance.
CONCLUSION: Our results indicate that HNSCC in which Smad2/3 are inactivated or in which Smad4 expression is lost represent 2 distinct tumor subtypes with different clinical outcomes.

背景： HNSCCの発育にTGF-β/Smadシグナルパスの異常が関わっていると考えられている。
方法： 346患者からの798サンプルを免疫組織染色にて(p)Smad2/(p)Smad3/Smad4の発現パターンを分析。
結果： HNSCCではpSmad2/pSmad3/Smad4の発現が19%/40%/12%で欠損していた。Smad2/3の不活性化は8.5%で認められた。さらに、4%ではSmad4のみ発現していなかった。また、pSmad2/3陰性の腫瘍群では、活性化Smad2/3の発現している腫瘍群に比べて生存率が有意に良かった。Smad4は予後に関係なかった。
結論： Smad2/3が不活性化されていたり、Smad4発現が欠損しているHNSCCは２種の臨床的予後の異なるサブタイプを示している。

SCCの発癌要因として、TGF-β/Smad シグナルパスの抑制の損傷が挙げられている。TGF-β・TβRI・TβRIIのレセプターが共に働くことでSmad2・Smad3がリン酸化され、 Smad4と複合体を作り、DNAに配列特異的な部分に働くことで、転写が活性化される。HNSCCの中にはTβR-IIレセプタやSmad4に変異の生じている症例もある。また、Smad2やSmad4が発現していなかったり、Smad2/4をコードしている18qが欠失している例もある。実際の症例でどの程度なのかは正確に研究されていない。

症例期間は1991年から2001年、University Hospital, New Jersey Medical School/UMDNJにおいてHNSCCと診断され、病理部にホルマリン固定パラフィン包埋された検体を対象とし、 346症例798検体あった。免疫組織染色にて発現の有無を確認。

症例の分布はそれほど偏りは無かったが、WhitesとAfrican Americanは実際の人口分布よりやや多かった。

全症例中Smad2を発現していなかったのは0.5%であった。pSmad2を発現していないのは18.5%だった。他のタンパクについてはFigure 3の通りである。 Smad3は細胞質より核で観察され、pSmad3についても同様。これらのパターンを分類すると、(1)Smadシグナル系は関係ない(2)Smad活性化の問題(3)Smad発現の問題 (4)Smad活性化か発現か特定できない、の４群になる。(1)は全部陽性、(2)はpSmad2 or 3が陰性でSmad2 or 3が陽性でSmad4が陽性のもの、 (3)はSmad2 or 3もpSmad2 or 3も陰性のもので判断できる。これらを表にするとTable 2になる。pSmad2陰性のうち8割がpSmad3も陰性だったが、逆は25%であった。 Smad発現のタイプと患者の臨床的背景については有意差を認めなかった。

生存率については、Smad発現・抑制・Smad3/4については有意差が無かったが、pSmad2/3陰性の症例は比較的生存率が高かった。

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HNSCCをSmadの発現のタイピングにより2種に分類

Alterations of Smad expression and activation in defining 2 subtypes of human head and neck squamous cell carcinoma.

HNSCCをSmadの発現のタイピングにより2種に分類