現在、疾患修飾性の薬剤/治療の研究が進んでいる。
これからは、疾患の発症自体に関連する蛋白群を対象とした治療の発展が望まれる。
ADの進行の機序として、アミロイドβの生成やτcaspase cleavageが考えられており、治療の対象と考えられる。
冠動脈疾患のように、ADに対しても複数の薬剤を利用すべきかについてはわかっていない。
Antibiotics
Chlamydophila pneumoniaeがAD患者の脳で見つかっている。
In vitroでは、Tetracyclines/Rifampinがアミロイドβペプチドの増加やβアミロイドの蓄積を抑制する。
Doxycycline+Rifampinの3か月投与の研究では、placebo投薬群に比べ、mildからmoderate AD患者群で6か月後の認知機能の低下が抑えられた。しかし、メカニズムは不明であり、 長期投与による副作用等についても不明である。
Loeb, MB, Molloy, D, Smieja, M, et al. A Randomized, Controlled Trial of Doxycycline and Rifampifor Patients with Alzheimer's Disease. J Am Geriatr Soc 2004; 52:381.
βsecretase geneのクローニングによって働きを抑えられる。
Reticulonsとして知られるタンパクをover expressionすることでβsecretaseの働きを抑えることができる。
γsecretase阻害剤も存在し、短期の研究では、血清中のβアミロイドの低下が見られた。CSF内での濃度の低下は見られておらず、臨床的な効果は不明である。
Lichtenthaler, SF, Haass, C. Amyloid at the cutting edge: activatioof alpha-secretase prevents amyloidogenesis iaAlzheimer disease mouse model. J CliInvest 2004; 113:1384
マウス(PD-APP)の実験では、アミロイドβタンパクに対する抗体のimmunizationによってアミロイドプラークの減少が見られた。
人に対する実験(AN1792; ワイス社による凝集Aβ1-42 とアジュバントQS21 よりなり、筋注するタイプ)では、髄膜脳脊髄炎がアミロイドβ投与群の6%(18/298)で発生し、placebo群では0であった。18人のうち、12人は数週間で回復したが、6人は認知的・神経学的な後遺症が残った。以上の結果から、この研究は中止された。
Orgogozo, JM, Gilman, S, Dartigues, JF, Laurent, B. Subacute meningoencephalitis ia subset of patients with AD after Abeta42 immunization. Neurology 2003; 61:46.
その後の追跡調査でもplacebo群との血清中アミロイドβの濃度の差はそれほどないし、認知機能にもあまり差はなかった。
Gilman, S, Koller, M, Black, RS, et al. Clinical effects of Abeta immunizatio(AN1792) ipatients with AD iainterrupted trial. Neurology 2005; 64:1553.
アデノ随伴ウイルスベクター/センダイウイルスベクターを利用した経口･経鼻ワクチンが開発されている。
マウスモデルでは老人斑が著明に減少した。
Hara H, Monsonego A, Yuasa K, Adachi K, Xiao X, Takeda S, Takahashi K, Weiner HL, Tabira T: Development of a safe oral Abeta vaccine using recombinant adeno-associated virus vector for Alzheimer’s disease. J Alzheim Dis 6: 483-8, 2004.
Iodochlorhydroxyquin (clioquinol)は、ZnやCuがアミロイドβに結合するのを阻害し、アミロイドβの溶解を促進し、マウスモデルではADの進行を抑える。
初期の研究では、金属キレート剤の一種であるdesferrioxamineによって、若干の効果が得られたが、副作用が顕著で、まだ研究段階である。
Crapper McLachlan, DR, Dalton, AJ, Kruck, TP, et al. Intramuscular desferrioxamine in patients with Alzheimer's disease. Lancet 1991; 337:1304.
ADに関係するアミロイド蛋白の集積を抑制する小分子の利用。
アミロイド蛋白はたんぱく同士の相互作用によって生成されるもので、小分子によって抑制するのは難しいが、タンパクのシャペロンに結合しやすいような構造を設計することでアミロイドの集積を抑えることができる。
現在では動物実験段階である。
Gestwicki, JE, Crabtree, GR, Graef, IA. Harnessing chaperones to generate small-molecule inhibitors of amyloid beta aggregation. Science 2004; 306:865.
ADではシナプスの脱落が起き、脱落はアミロイドの沈着と関係していることから、症状の進行を食い止めるための神経保護が考えられる。
具体的な標的は研究中。
Coleman, P, Federoff, H, Kurlan, R. A focus othe synapse for neuroprotectioin Alzheimer disease and other dementias. Neurology 2004; 63:1155.
Omega-6 … リノール酸
Omega-3 … アルファ・リノレン酸系列
疫学的調査では、Omega-3脂肪酸を多く含む食事はADの予防になるとしている。
mild-moderate ADを対象とした研究では、12か月で認知機能にplacebo群とOmega-3投与群とで差がなかった。
Freund-Levi, Y, Eriksdotter-Jonhagen, M, Cederholm, T, et al. Omega-3 fatty acid treatment i174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study: a randomized double-blind trial. Arch Neurol 2006; 63:1402.
疫学的調査では、テストステロンのレベルと認知機能との関連があるとしている。
テストステロンのレベルとAD進行のリスクとも関連している。
テストステロン補充の研究はいくつかあるが、いくつかの研究では効果があるが、いくつかの研究ではなかったりなかったりする。
Kenny, AM, Fabregas, G, Song, C, et al. Effects of testosterone obehavior, depression, and cognitive functioiolder mewith mild cognitive loss. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004; 59:75.
Antibioticsの効果は期待できそう。
いくつかの研究中の薬は副作用が大きかったり効果が不明であることが多い。
その他の薬剤については依然開発中であり臨床使用はまだ先。
現在利用されている薬剤を複数組み合わせた処方についてのエビデンスが必要。
WHEN PROTEINS DO NOT FOLD PROPERLY.... IT MAY LEAD TO DISEASES...
Microsoft���s Raymond Chen tells the story of a customer who complains that the
keyboard isn���t working. Of course, it���s unplugged. If you try asking them if
it���s plugged in, "they will get all insulted and say indignantly, 'Of course
it is! Do I look like an idiot?' without actually checking."
"Instead," Chen suggests, "say 'Okay, sometimes the connection gets a little
dusty and the connection gets weak. Could you unplug the connector, blow into
it to get the dust out, then plug it back in?'
"They will then crawl under the desk, find that they forgot to plug it in (or
plugged it into the wrong port), blow out the dust, plug it in, and reply,
'Um, yeah, that fixed it, thanks.'"
Many requests for a customer to check something can be phrased this way.
Instead of telling them to check a setting, tell them to change the setting
and then change it back "just to make sure that the software writes out its
settings."
-- Joel Spolsky
-- "Seven steps to remarkable customer service" ( http://www.joelonsoftware.com/articles/customerservice.html )