感染症シリーズ - CLDM MNZ

クリンダマイシン（CLDM）

１．作用機序

蛋白合成阻害で基本的には静菌的に作用する。

２．抗菌スペクトラム

一般に“嫌気性菌に対する特効薬”として捉えられることの多い抗菌薬であるが、一部のグラム陽性球菌にも有効。 また、すべての嫌気性菌に有効なわけではないことに注意。 多くの黄色ブドウ球菌や（ただしMRSAには無効な場合が多い）連鎖球菌にも有効である。しかし、肺炎球菌には耐性菌が多い(注1)。腸球菌には全く無効である。 横隔膜より上（主に口腔内）および下（主に下部消化管）の嫌気性菌に対して有効であるが。 横隔膜より下の嫌気性菌に対しては最近では耐性菌が増えつつある(注2)。 ちなみにトキソプラズマやマラリア、Pneumocystis jirovecciなどにも活性を有する。

３．組織移行性

組織移行性は一般に良好であり、特にβラクタム薬の移行が悪い膿瘍や骨への移行が良い。 髄液移行は不良であるので中枢神経感染症には用いない（トキソプラズマ脳症は例外）。

４．経口薬

消化管からの吸収率は高い（90％程度）。経口薬でも静注薬とほぼ同等の血中濃度に達する。

５．適応

１）横隔膜より上の嫌気性菌感染症

誤嚥性肺炎は口腔内の嫌気性菌が関与している可能性があるが、もともと口腔内の嫌気性菌は薬剤感受性が良く、 ペニシリンやセフェムでもおおむね有効であるので、あえて嫌気性菌を意識せずに抗菌薬を選択しても結果的に嫌気性菌に対するcoverも行なえることも多い。 したがって、誤嚥性肺炎全例にCLDMを併用しなくても良いと思われる。また、ABPC/SBT, PIPC/TAZ, Carbapenemなどを使用している場合はそこにCLDMを追加する意味はほとんどない（これらの抗菌薬はほぼ全ての嫌気性菌に有効であるので）。 肺膿瘍、膿胸、扁桃周囲膿瘍などの膿瘍性疾患の場合は抗菌スペクトラムの点からみればペニシリンやセフェムも有効だが、 膿瘍移行性を加味すればCLDMの方が有利である可能性がある（ただし混合感染として関与している好気性菌の菌名や感受性を確認する(注3)）。

２）横隔膜より下の嫌気性菌感染症

腹腔内・骨盤内感染症は、グラム陰性桿菌と嫌気性菌の混合菌感染症として治療する必要がある。 セファマイシン系（CMZ）以外のセフェムやキノロンはグラム陰性桿菌には有効だが、横隔膜下の嫌気性菌には無効であるためCLDMを併用する。 しかし、横隔膜より下の嫌気性菌にはCLDM耐性菌が増加しつつあるので注意を要する。

３）劇症型A群レンサ球菌感染症

第１選択薬はPCGの大量投与だが、菌量が多くなると増殖が緩やかになり細胞壁をあまり合成しなくなるため、 ペニシリンの効果が弱くなると考えられている。この場合は蛋白合成阻害薬であるCLDMを併用した方が効果的であると言われている。 またCLDMにはA群レンサ球菌の毒素産生を抑える効果がある。

４）グラム陽性球菌感染症の代替薬として

多くの連鎖球菌やMSSA、感受性があれば肺炎球菌にも活性を有するので(注4)、 βラクタム薬にアレルギーを有する際のこれらのグラム陽性球菌が関与する感染症で代替薬として用いられうる。 例としては市中の蜂窩織炎、A群溶連菌咽頭炎、扁桃周囲膿瘍などがある。感染性心内膜炎には静菌的作用であるCLDMを用いてはならない。

５）骨髄炎

起因菌に感受性を有していれば骨への移行性が良好で経口投与も可能なCLDMは良い選択となる。

６．副作用

１）消化器系副作用

抗菌薬関連下痢症は約20％の患者にみられる。腸内の嫌気性菌の細菌叢の変化によるものと思われる。 Clostridium関連腸炎はどんな抗菌薬でも原因となりうるがCLDMは中でも有名である （ただしoutbreak時などを除けばCD腸炎の懸念からCLDMの使用を避ける必要はない）。また味覚の変化（metallic taste）を訴える患者も稀にいる。

２）アレルギー

高頻度ではないが無視できない程度には起こりうる。

３）肝障害

軽度の可逆性の肝酵素の上昇はしばしばみられる。

３）その他

腎障害、骨髄抑制なども起こりうるが頻度は低い。また急速投与は心停止をきたしうるということでワンショット投与は禁忌とされる。

メトロニダゾール（MNZ）

１．抗菌スペクトラム

こちらはCLDMとは異なり正真正銘「嫌気性菌専用抗菌薬」である。好気性菌は全然ダメである(注5)。 「横隔膜より下の」嫌気性菌を含めて病原性が問題となる嫌気性菌のほとんどに対して良好な活性を有し、かつ耐性菌も問題とならない(注6)。 　またEntamoeba histlytica（いわゆる赤痢アメーバ）、Giardia lambia、Trichomonasなどの寄生虫感染症の第一選択薬でもある。

２．薬理学的特徴

経口投与で吸収が非常に良好であり静注投与と同等の血中濃度が達成される。組織移行性は良好で骨、中枢神経系、膿瘍などにも良好に移行する。 薬剤代謝は肝代謝である。高度肝障害の際は減量が検討される。またCCr＜10ml/minの高度腎障害の際も投与量を減量する。

３．適応

１）嫌気性菌の関与する腹腔内感染症、骨盤内感染症、膿瘍性疾患など

一般に嫌気性菌感染症はほとんどの場合は好気性菌も関与する複数菌感染症であり腹腔内感染症や骨盤内感染症はその代表である。 好気性グラム陰性桿菌をcoverするセフェム系抗菌薬やキノロン系抗菌薬と併用する。 LVFX＋Metronidazole（ともに消化管からの吸収が良好な抗菌薬である）などの形で、 軽症の腹腔内感染症の経口治療や長期治療が必要な腹腔内感染症患者の静注治療後のstep downの経口治療としても用いられる。

２）Clostridium difficile関連腸炎

一般にVCM内服と同等の治療効果が得られ、特に軽症~中等症の場合は本来は第一選択薬である（詳細は後述）。

３）脳膿瘍

一般にBacteroidesやFusobacteriumなどの嫌気性菌が関与しうる起因菌として重要である。 起因菌判明前には嫌気性菌の関与を疑いMertonidazoleをregimenに加えることが多い。CLDMは中枢神経系への以降が不良なのでダメ。

４）その他

Entamoeba histlytica（いわゆる赤痢アメーバ）、Giardia lambia、Trichomonas、破傷風などにも用いる。

４．副作用

Disulfiram-like effectを有するためアルコールの摂取はMetronidazole使用中は禁じる。 感覚低下やひりひり感などの末梢神経症状が出ることがあるが通常は可逆的である。痙攣や脳症、小脳失調なども稀だが起こりうる。 使用中に原因不明の神経症状がある場合はMetronidazoleの投与を中止すべきである。 他にWarfarinの効果の増強、悪心など軽度の消化器症状、味覚障害、膵炎などが起こりうる。

５．本邦におけるMetronidazole

Metronidazoleは嫌気性菌にのみ有効でかつ嫌気性菌にはほぼ100%有効であるという役割が明確な「使える」抗菌薬である。 しかし日本でMetronidazoleを用いているのは一部の施設の一部の臨床医のみであろう。このことは本邦でのMetronidazoleの保険適応が 「トリコモナス症」のみであることと関連していると思われる（「赤痢アメーバ感染症」に対してすら承認されていない！）。 Clostridium difficile関連腸炎の治療も本来は安価で同等の効果があるMetronidazoleを用いるべきなのに保険適応が無いために、 VCM内服を使用する羽目になり、耐性菌の出現を危惧する状況である。 また、本邦にはMetronidazoleの静注薬が存在しない(注7)。このために内服治療が困難な中等症以上の腹腔内感染症や重症のアメーバ腸炎、 偽膜性腸炎の治療には本剤は用いることができない。このため中等症以上の腹腔内感染症ではカルバペネムを用いる頻度が高くなり、 後2者に関しては治療選択肢が無いために非常に困る。 日本の抗菌薬の保険適応や投与量の問題は多々あるがMetronidazoleに関してはとりわけひどく、心ある感染症医はこの状況を打破せねばならないと考えている。

Sulfamethoxazole/Trimethoprim（ST合剤）

本邦では副作用の懸念などからあまり使用されないST合剤であるが実は広い抗菌スペクトラムを有する抗菌薬である。 また、ニューモシスチス肺炎（PCP）やノカルジア感染症などの治療には第一選択薬となる。 細胞性免疫不全患者におけるPCPなどの感染症の予防薬としての役割も重要である。

１．抗菌スペクトラム

１）グラム陽性球菌

多くのMRSAを含めた黄色ブドウ球菌（ただしVitroの感受性と臨床効果が必ずしも相関しないという意見もあるので重症感染症の急性期には用いない） に有効。肺炎球菌にも有効だが現在は耐性菌がかなり多い。A群溶連菌や腸球菌にはもしVitroで感受性があっても臨床的には無効なので治療に用いてはならない。

２）グラム陰性桿菌

E. coli, Klebsiellaなどの腸内細菌には活性があるが耐性菌も多い。緑膿菌には無効。 Stenotrophomonas（旧名Xanthomonas） maltophiliaやBurkholderia cepaciaといった他の抗菌薬に耐性であることが多いブドウ糖非発酵菌に活性を有し、 特に前者に対しては第一選択薬である。

３）嫌気性菌

臨床的には無効である。

４）その他

Pneumocystis jirovecci, Nocardia, Listeria monocytogenes, Legionella（治療には用いない）などにも活性を有する。

２．薬理学的特徴

SulfamethoxazoleとTrimethoprimはそれぞれ細菌の葉酸代謝経路の別の部位を阻害することで協調的に作用する。 経口投与での吸収は良好（Bioavailability 85%程度）であり組織への移行性も全般的に良好である。特に前立腺や中枢神経にも良好に移行する。 腎排泄の薬剤であり腎機能低下時には用量調整が必要である。

３．適応

１）市中の尿路感染症、呼吸器感染症（副鼻腔炎、中耳炎、COPD急性増悪）、消化管感染症（旅行者下痢症など）

これらの市中感染症に対してかつては第一選択薬であったが、肺炎球菌や腸内細菌のST合剤に対する耐性菌が増加している状況もあり、 また下記のように稀ではあるが重篤な副作用の懸念もあるためにこれらの市中感染症での使用は現在では一般的ではない。

２）Stenotrophomonas（旧名Xanthomonas） maltophilia感染症

Stenotrophomonas maltophiliaはカルバペネムを含めた多くの抗菌薬に対して耐性を呈する。本菌は敗血症、肺炎、 尿路感染症などを起こしうる。治療する際の第一選択薬はST合剤である（ただし耐性菌が増加しているという報告もあるので感受性試験を確認する）。 キノロン、CAZ、MINOなども有効な可能性があるがこれらの薬剤でVitroの感受性結果と臨床効果がどのくらい相関するかは不明である。 広域抗菌薬投与後にcolonizationとして検出されやすい菌であり、喀痰や尿から検出されても本当に治療する必要があるかを慎重に検討する。 ただし血液から検出されたら必ず治療すべきである。

３）MRSA感染症の長期維持治療

上記のようにVitroの感受性結果と臨床効果の関係が十分には証明されていないので重症感染症の急性期には用いない。 ただし、MRSAの関与した外来での長期治療が必要な疾患の治療（骨髄炎、人工物感染症など）においては経口薬として選択肢になりうる（6-8T/day？）。 必要に応じて他の抗菌薬と併用する。

３）ニューモシスチス肺炎の治療

HIV感染症やその他の細胞性免疫不全患者（リンパ系悪性腫瘍、ステロイド投与、免疫抑制剤投与など） に発症するニューモシスチス肺炎の治療の第一選択薬である。上記のように大量投与を行い、低酸素血症があればステロイドも併用する。

４）ニューモシスチス肺炎の予防

HIV感染症やその他の細胞性免疫不全患者のニューモシスチス肺炎の予防の第一選択薬でもある。 発症前に予防する一次予防と発症後の再発を予防する二次予防がある。 HIV感染症患者はCD4陽性Tリンパ球数が200/μl未満あるいは口腔咽頭カンジダ症の発症で一次予防を開始する。 またPCP治療後には二次予防を行う。抗HIV治療が奏功してCD4 陽性Tリンパ球数200/μl以上が3ヶ月以上持続すれば予防を中止する。 その他の細胞性免疫不全患者ではHIV患者ほど明確なcriteriaはない。 ステロイド内服患者についてはPSL量で16mgを8週間以上投与すればリスクとなるとされる（N Engl J Med 2004; 350: 2487）ので予防を検討する。

５）その他

ノカルジア感染症などにも用いる。

４．副作用

１）軽度の消化器症状

悪心、下痢などは3-3.5%の患者にみられる。

２）皮疹

3-5％の患者に見られ、通常はびまん性の斑状丘疹や軽度のtoxic erythemaといった典型的な薬疹である。 通常は中止により軽快する。稀ではあるがSJSやTENに至ることもあるので粘膜など注意して観察する。 HIV患者はPCPの治療や予防などST合剤の使用頻度が多いが、一般人口と比してST合剤に対するDrug reactionに頻度は明らかに高い。

３）腎障害はほとんどない！

ST合剤投与中にしばしば血清Crの増加が見られるが真の腎障害は少ない。 このCr上昇はTrimethoprim（TMP）がCrの腎での排泄を阻害するためと考えられている(注8)。 もちろん血清Crの著明な上昇があった場合は真の腎障害（必ずしもTMPの副作用ではないが）として対処する。

４）高カリウム血症

TMPがNa channel inhibitorとして作用した結果として高カリウム血症がみられうる。 もともと腎障害のある患者やST合剤大量投与の際に起こりやすい。低ナトリウム血症も起こりうる。

５）骨髄抑制

頻度は高くないが骨髄抑制は見られうる。造血肝細胞移植後患者、HIV感染症患者などでは一般人口よりも高頻度に骨髄抑制が見られる(注9)。

６）薬剤相互作用

メソトレキセートとの併用は骨髄抑制の副作用を増強するので併用を避ける。ワーファリン、フェニトイン、 リファンピシン、シクロスポリンなどとも相互作用がある。

５．まとめ

ST合剤は現在では市中感染症の第一選択薬として用いられることは少ないがいくつかの特殊な感染症の治療薬として重要な役割がある。 しかも意外と広域スペクトラムを有する抗菌薬であり、うまく使うと感染症治療のマネジメントの幅が広がる。薬価は安い。 MRSA感染症の経口長期治療の選択肢としての役割はありうる（Linezolidも使えるが長期使用では骨髄抑制が問題となること、 薬価が高いことなどがネックとなる(注10)）。

＜解説＞

(注1)

J Infect Chemother 2006; 12:9-21によると日本の肺炎球菌の50%程度のみがCLDM感受性である。 これを考慮すると日本の誤嚥が関与している可能性のある市中肺炎の状況でCLDM単剤での治療は危険と思われる （誤嚥が絡んでいそうでも市中肺炎で肺炎球菌を外しうる選択はできない）。

(注2)

米国のある報告（Clin Infect Dis 2004; 39: 92-7）によれば横隔膜より下の嫌気性菌の代表格である Bacteroides fragilisのCLDMに対する耐性は1987年には3％であったのが2000年には26% まで増加している。 日本でも無視できない程度に増加してきている。

(注3)

例えばKlebsiellaやPseudomonasなどが絡んでいればCLDMのみでは治療できない。

(注4)

グラム陽性球菌がCLDMに対してvitroの感受性試験で「S」となっていてもEM（エリスロマイシン）に対して「R」である場合は、 その菌はCLDMに対する誘導耐性を有していて臨床的には無効である可能性がある。 よってEM「R」でCLDM「S」のグラム陽性球菌（例えば市中感染型のMRSA）に対してCLDMを用いる前には細菌検査室に 「Dテスト」という検査を依頼してこの誘導耐性がないことを確認すべきである。

(注5)

好気性菌であるGardnerella vaginalis（細菌性膣炎の関与菌の一つ）やH.pyloriに対しても活性を有し治療に用いられるがこれは例外。

(注6)

嫌気性グラム陽性球菌に対しては耐性もみられるが臨床的にはあまり問題にならない。ActinomycesやPropionibacterium（「にきび菌」など）も耐性である。

(注7)

赤痢アメーバの治療に対してのみ「熱帯病研究班」 に依頼する形で静注metronidazoleの入手は可能である。

(注8)

10名にTMP 10mg/kg/dayを、10名にTMP 20mg/kg/dayを投与したstudyでは両群とも血清Crが1.3倍程度に上昇し、 投与終了後には元のレベルに回復した（Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2466）。

(注9)

この副作用を防ぐためにFolinic acidを併用することはST合剤の効果を減弱させる懸念があるため通常は行わない （PCP治療で失敗率が増したというreportがある）。

(注10)

バクタ1T＝94円、ザイボックス1T＝13454円。

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 <rindolf>  Deiu: ah good. If you were using Eight Megabytes And
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       -->  dbm has joined ##programming
         *  rindolf stores some key/value pairs in dbm
         *  Zuu stores some moms in dbm
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 <rindolf>  Zuu: you overflowed him.
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Q:	Why did Menachem Begin invade Lebanon?
A:	To impress Jodie Foster.