感染症シリーズ - マクロライド系

マクロライド系抗菌薬

エリスロマイシン（EM）、クラリスロマイシン（CAM）、アジスロマイシン（AZM）の3種類が存在する。 蛋白合成阻害薬で基本的には静菌的に作用する。 共通して有効なのはグラム陽性球菌（全てではない）と異型病原体である。
CAMとAZMはニューマクロライドとも呼ばれ、EMと比較して組織移行性が改良されており抗菌スペクトラムも拡大している。 EMとの違いはインフルエンザ菌と非結核性抗酸菌症に有効であることと副作用や薬剤相互作用が少ないことである。 通常の一般細菌の感染症に対する積極的な適応はない。最もマクロライドの価値が生かせるのは βラクタム薬が効かない異型病原体や非結核性抗酸菌に対してである。副作用は比較的少ないが薬剤相互作用が多いので注意を要する。

エリスロマイシン（EM）

１．抗菌スペクトラム

１）グラム陽性球菌

MSSA、連鎖球菌、肺炎球菌に活性を有するが耐性菌も多く、積極的には用いない(注1)。MRSA、腸球菌には無効。

２）グラム陰性球菌

淋菌には耐性菌がいるが、髄膜炎菌、モラキセラ・カタラーリスに対しては有効である。

３）グラム陰性桿菌

基本的には効かない。腸内細菌、ブドウ糖非発酵菌には無効である。しかし、カンピロバクター、百日咳菌などの一部のグラム陰性桿菌には有効。

４）嫌気性菌

あまり期待できない。

５）その他

抗菌スペクトラムで臨床上最も重要なことはβラクタム薬が効かないマイコプラズマ、クラミジア、レジオネラに抗菌活性があることである。

２．組織移行性と消化管からの吸収率

肺や上気道への組織移行性は良いが経口薬は酸に不安定で吸収率が悪い。

３．副作用

１）消化器症状

心窩部不快感、嘔気、嘔吐、下痢を起こしやすい。特に経口薬でおこりやすいが静注薬でも起こりうる。

２）血管炎

静注薬は血管痛が強く、静脈炎を起こしやすいため上記のように希釈して時間をかけて投与する。

３）QT延長

QT延長を起こし不整脈の原因となりうるのでもともとQT延長のある患者や他のQT延長をきたす薬剤と併用する場合は注意を要する。

４）その他

高齢者で大量投与を行うと聴力低下をきたすことがある（通常は投与中止により可逆的）。アレルギー反応も少ないがありうる。

４．薬剤相互作用

薬剤相互作用は多い。テオフィリン、ワーファリン、カルバマゼピン、 シクロスポリン、スタチン系など薬剤の血中濃度を上昇させる。かならず投与前に確認をする。

５．適応

マクロライドが積極的な適応となるのはマイコプラズマ、クラミジア、レジオネラなどの異型病原体に対してである。 一般細菌に対してはあえて第１選択薬として積極的に使う必要性は少ない。MSSAや連鎖球菌に対しては有効だが、 MSSAに対しては第１世代セフェム、レンサ球菌に対してはペニシリンの方が良い。 βラクタム薬にアレルギーがある場合は代替薬として使用することはあるが耐性菌の懸念がある。 マクロライドの中でもEMはCAMやAZMに比べて副作用や薬剤相互作用が多いため使用しづらい。 経口での吸収が悪いことを含めて経口薬については積極的な適応はない。 ただし、日本では唯一の静注マクロライドなのでレジオネラ肺炎には適応になりうる。しかし副作用が多いことには代わりが無く、 なおかつレジオネラ肺炎に関してはCPFXで同等以上の効果が期待できるのでやはりあまり用いない。

クラリスロマイシン（CAM）

１．抗菌スペクトラム

EMと基本的には似ているがインフルエンザ菌に対する活性はCAMの方が高い。非結核性抗酸菌症に対しても有効。 グラム陽性球菌に対してはEMよりやや良いが本質的な差はない。異型病原体に対してはほぼ同等。

２．組織移行性と消化管からの吸収率

酸に対する安定性は高く経口投与での消化管からの吸収率はまあまあ（生体内利用率約50%）。呼吸器系などへの組織移行性は良好である。

３．副作用

消化器症状はEMよりも少ない。薬剤相互作用はEMよりは少ないがそれでも注意を要する。

４．適応

呼吸器系への移行性が良く、連鎖球菌、インフルエンザ菌、モラキセラ、マイコプラズマ、クラミジアなど気道感染の起炎菌を大体カバーしているので肺炎、 気管支炎、副鼻腔炎、中耳炎などの経験的治療薬として使えそうだが、 残念ながら本邦では肺炎球菌に対して耐性菌が多いので経験的治療で使うのにはリスクがある。また投与量が米国の標準投与量に比べて少ない。 異型肺炎の治療には使えるが市中肺炎の経験的治療では肺炎球菌は外せないのでβラクタム薬と併用して使う。 非結核性抗酸菌症に対してはマクロライドの中で最も活性が高い。

アジスロマイシン（AZM）

１．抗菌スペクトラム

H. inflenzaeに対してはマクロライドの中で最も活性が高い。モラキセラにも良い。Staph, Strep（Pneumococcus）に対してはEMよりも劣る。 非結核性抗酸菌症に対してはCAMの方が若干活性が高い。レジオネラに対してはマクロライドの中で最も強力。また、クラミジアにも有効。

２．組織移行性と消化管からの吸収率

経口薬の吸収はまあまあ（生体内利用率37%）。AZMの最大の特徴は長い半減期と高い組織内濃度である。 血中濃度が下がっても組織内濃度は長く維持される（外来レベルの異型肺炎の治療は5日間でOK、日本では「3日間の投与で7日間活性が維持される」 と売り込まれている）。

３．副作用、薬剤相互作用

副作用はCAMよりもさらに少なく使用しやすい。薬剤相互作用はマクロライドの中で最も少ない。

４．適応

CAMとAZMは米国の軽症肺炎の第１選択薬となっているがマクロライド耐性肺炎球菌が多い日本では単剤では使えない。 肺炎球菌に活性の高いβラクタム薬と併用する。AZMはレジオネラに対して活性が高く、静注のAZMはレジオネラの第１選択薬として推奨されているが、 日本には残念ながら経口薬しかないために実際には診断のついたレジオネラ肺炎で敢えてAZMを使用することは無い。 和風の500mg3日間投与の効果は判然としないが軽症の感受性菌および異型病原体による市中肺炎の治療は可能であろう。 不安であれば2週目に再度3日間AZMを投与するか他の薬剤で異型病原体のcoverを継続することになるだろう。 静注薬があれば市中肺炎での抗菌薬レジメンの幅が広がるはずであるのに残念である。 クラミジア性子宮頚管炎、尿道炎の治療をAZM1g1回のみで行うことができ、本邦でも保険承認を受けた。

マクロライド系抗菌薬のまとめ

マクロライド系抗菌薬は一般には呼吸器感染症の治療に有用な抗菌薬である。ただし誤った使い方が良くみられる抗菌薬でもある （市中肺炎の患者で単剤治療を行って失敗したり、本来抗菌薬投与の適応の無いウイルス性上気道炎や急性気管支炎に処方されたり…）。 また他の抗菌薬が効きにくい特殊な微生物（異型病原体、クラミジア、キャンピロバクター、非結核性抗酸菌、H. pylori）に活性を有する点に特徴がある。 また抗菌活性以外の効果（びまん性汎細気管支炎のマクロライド少量療法による大幅な予後改善効果、慢性副鼻腔炎における繊毛運動を助ける効果、 免疫調整効果など）にも注目が集まっている。

ケトライド系抗菌薬

テリスロマイシン（TEL）

構造的にはマクロライドに類似した抗菌薬であるが、ペニシリン耐性、マクロライド耐性の肺炎球菌にも活性を有し、 マクロライドが有効なインフルエンザ菌、異型病原体に対しても高い活性を有する。肺組織移行性も良好であり 外来で治療する軽症肺炎の経験的治療の治療薬としての役割が期待されていた。 しかし発売後に副作用が大きな問題となった。本邦では本薬剤投与後に原因不明の意識障害をきたした事例が問題となっており （民事訴訟になっている）、海外では一部で肝移植を要する程の高度の肝障害の例が数例報告されている。現状ではできるだけ使用は避けたい。 マクロライドと同様に薬剤相互作用がある。

テトラサイクリン系抗菌薬

ミノサイクリン（MINO）

ドキシサイクリン（DOXY）

両者には共通点が多く、使い分ける部分は少ない。先に両者の違いを説明する。

MINOとDOXYの相違点

・MINOしか静注薬がない。
・抗菌スペクトラムはほぼ同じと考えてよいが、肺炎球菌、M. fortuitum、M. cheloneiに対してはDOXYの方が活性が高く、 MRSAを含めたS. aureusやCNS、M. marinumに対してはMINOの方が活性が高い。
・副作用のprofileが若干異なる（後述）。

１）抗菌スペクトラム

肺炎球菌（ただし耐性菌も多い）、H. influenzae、M. catarrhalis、Mycoplasma、Legionella、Chlamydophila pneumoniae など多くの市中の呼吸器系病原体に活性を有する。
MRSAを含めた黄色ブドウ球菌にも有効なことがある。腸内細菌、緑膿菌には無効。嫌気性菌に対してもあまり期待できない。 テトラサイクリン系抗菌薬の大きな特徴として、クラミジア（Chlamydia trachomatis）、梅毒などの性感染症、 オウム病、バルトネラ感染症、レプトスピラ症、ライム病、ブルセラ症などのzoonosis、ツツガムシ病、Q熱、 日本紅斑熱などのリケッチア症、マラリアなどの稀な感染症や他の抗菌薬では手の届きにくい感染症に有効であるという点がある(注2)。

２）消化管からの吸収

消化管からの吸収は良好で、生体内利用率は90-100％。食事やミルクと一緒に内服すると吸収が低下するが臨床的に影響があるほどではない(注3)。 ただしアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛を含む製剤と一緒に内服すると吸収が大幅に低下するので併用は避ける。

３）副作用

歯牙着色、骨の成長抑制の副作用があるので8歳以下の小児、妊婦、授乳婦には禁忌。 心窩部の不快感や悪心などの軽度の消化器系副作用がみられ、MINOで多い（40-50%）。DOXYで食道潰瘍をきたす例があるので十分な水とともに眠前を避けて内服させる。 光線過敏症をきたすことがありできるだけ強い日光への暴露は避けてもらうのが無難。 静注では血管痛が強く、静脈炎をおこしやすい。

４）適応

市中肺炎の起因菌を幅広くcoverしているが肝心の肺炎球菌に対する感受性に不安があるために単剤治療ではなく、 βラクタム薬との併用で用いられる（異型病原体のcoverとして）ことが多い。同じく異型病原体をcoverするマクロライドやキノロンと比して 内服薬での副作用（消化器系など）が多い印象がありその点やや使いにくい印象を受ける。 他の抗菌薬が効きにくい多くの微生物に活性を有し、上記のリケッチア症、zoonosisでは第一選択薬となる。 その他、梅毒やクラミジア感染症、マラリアの予防（状況によっては治療にも）などにも用いられる。 遷延性のMRSA感染症の慢性期の維持療法にMINOが使える可能性がある。

＜解説＞

(注1)

Sanford guide「熱病」では軽症市中肺炎やA群溶連菌咽頭炎の治療でマクロライドがあげられているが日本の耐性状況では推奨しにくい。

(注2)

「困ったときのテトラサイクリン頼み（特に自然や動物とのふれあいが多い発熱患者や皮疹を伴う発熱患者の場合）」という言葉があるらしい？

(注3)

古典的な「テトラサイクリン」は食事と一緒に内服すると吸収が半減するが新しい世代のテトラサイクリン系であるMINOやDOXYはその点が改善されている （20%以内の吸収低下のみ）。

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The true Southern watermelon is a boon apart, and not to be mentioned with
commoner things.  It is chief of the world's luxuries, king by the grace of God
over all the fruits of the earth.  When one has tasted it, he knows what the
angels eat.  It was not a Southern watermelon that Eve took; we know it because
she repented.
		-- Mark Twain, "Pudd'nhead Wilson's Calendar"